新冠肺炎患者的细胞因子风暴与补体系统有哪些关联 ？

上篇文章我们从冠状病毒讲到新药研发策略

引出了一个观点
可以在自身免疫系统内找到靶点作为研发突破口
我们今天就深度解析一下自身免疫系统里的研发路径
先来了解 一下
什么是免疫系统

       免疫系统是生物体内一个能辨识出“非自体物质”（通常是外来的病菌）、从而将之消灭或排除的整体工程之统称。它能从自身的细胞或组织辨识出非自体物质（小从病毒，大至寄生虫）。所有植物与动物都具有先天免疫系统。

人体内的免疫系统是人体抵御病原菌侵犯最重要的保卫系统。这个系统由免疫器官（骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等），以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子等）组成。免疫系统是机体防卫病原体入侵最有效的武器。

       昨天我们给大家讲了一个嘴周长疱（疱疹病毒）的例子，有些病毒在与人类长期共生中，已经与免疫系统达成了“共识”，单纯的疱疹病毒只会引起局部炎症，因为它和我们的免疫系统是老相识。

       但是，当SARS病毒、新冠病毒来临时，人类的免疫系统从来没见过，以为多大的敌人来了，所以把免疫系统都号召起来，“杀”将上去。这时就特别容易发生一个叫做“细胞因子风暴”的情况：即免疫细胞反应太快、过于强烈，以致于最后置人死地的并不是病毒本身，而是病毒引起的免疫反应这就是我们所说的“不适应”。

我们要复习一下上篇结尾的一句话：
并不是病毒多做了什么
而是我们的免疫系统面对新情况反应过度
这里一个新名词就来了
细胞因子风暴

       1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（Lancet）在线发表有关新型冠状病毒两篇研究论文，撰写专家来自武汉金银潭医院、中日友好医院、协和医科大学、武汉同济医院等单位。

       两篇论文分别表达武汉首批41名感染者临床特征，和遗传角度分析一家七口感染案例。最终结论表明，大部分感染者为青壮年和健康人，25-49岁感染者比例为49%；冠状病毒已经出现第四代传播，七口之家中已有六例感染；已经被2019-nCoV病毒感染的危重患者，免疫系统已经出现致命的细胞因子风暴现象。

       区别于一般的“红”、“肿”、“发炎”等免疫反应，细胞因子风暴是一种求助信号，目的是让免疫系统霎时间火力全开。这最后一招自杀式的攻击能够损伤病毒，但也会留下一大堆连带伤害。血管承受了其中最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透。因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆，最终导致多个器官产生衰竭。

那高致病性病毒是如何诱发细胞因子风暴的呢？
这个问题，我们可以从MERS、SARS及高致病性禽流感等的相关研究中找到答案。
 
2015年，我国发现了感染H7N9病毒致病新机制

       军事医学科学院微生物流行病研究所周育森团队联合该院实验动物中心曾林团队、基础医学研究所黎燕团队、上海复旦大学姜世勃团队及德国InflarxGmbh公司首席科学家郭仁锋团队进行科研攻关，发现人感染H7N9禽流感病毒一种新的致病机制。该病毒通过感染，可导致人体一类免疫蛋白分子——补体系统的过度激活，从而引发急性肺损伤。

       事实上，在MERS、SARS、H5N1、H1N1等相关研究中，同样发现，高致病性病毒感染后过度激活补体系统，产生C5a，进而招募的以中性粒细胞为首的多形核白细胞趋化至肺部，这又会进而导致C5a浓度在肺部快速上升并形成一个正向循环式级联反应，诱发细胞因子风暴，最终发展为重症肺炎和急性呼吸窘迫综合征，危及患者生命。可见，补体系统的过度激活，是高致病性病毒感染机体后诱发一系列后续严重临床后果的根本原因。

       补体是存在于血清和组织液中的一类不耐热的具有酶活性的一组蛋白质。早在19世纪末，人类科学家即证实，血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌、溶血作用，故称为补体。补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统。补体在人体内发挥着重要的免疫及生理功能，当某些因素导致其表达异常时则会引起疾病损伤。在补体系统的众多组分中，C5a绝对是其中的“明星”。C5a是急性感染、组织损伤炎症早期出现的最强因子，被誉为是广谱炎性放大器。

现在知道，2019nCov 这一类高致病性冠状病毒的致病逻辑如下：
病毒感染---补体过度激活---细胞因子风暴---呼吸窘迫综合征---多器官衰竭
既然补体系统过度激活是后续一系列症状的诱因，我们是否可以针对性干预呢？
如果可以，我们从哪里下手呢？
古人说“擒贼先擒王”！
 

       科学家们针对补体系统中的明星分子---C5a做了大量的研究。

       1） 上面提到，科学家们发现H7N9感染会导致补体系统的过度激活进而诱发细胞因子风暴，他们根据这一发现，采用新的治疗策略即通过一种针对C5a的抗体药物来调节补体的分子表达水平，证实可以大大降低“细胞因子风暴”，显著减轻肺组织病理损伤，从而能够有效治疗病毒感染引起的严重肺炎。

       2） 在H5N1的研究中同样发现了类似的结果，抗C5a抗体能够减轻H5N1病毒感染小鼠导致的肺损伤和中性粒细胞浸润，降低死亡率。