本文的基本思路来自王立铭教授在“得到”的分享:

药物的投送系统:怎么精准的找到杀伤目标?
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他在《众病之王的解决方案》的课程里特别提到了
药物输送过程
我们常识中最常用的药物投送系统
吃药 打针 输液
这三种都是最常规的给药途径
然而
对于重大疾病而言
这三种给药方式运送的传统药物都不能够
精准打击目标
这就是为什么
传统的化疗药物会引起全身不适


因为治疗癌症的药物都属于“重型炸弹”,药物还是需要通过血液循环达到病灶,而具有强大杀伤力的药物分子也经由血液系统遍及全身,引起了非病灶系统细胞的不良反映,所谓“杀敌一千,自损八百”。


王立铭教授在其讲座中有一个精典的比喻:这个感觉就有点像二战时期用轰炸机投送炸弹,炸弹本身的威力可能足够了,但是因为扔炸弹的准头往往很差,所以经常需要派大量的飞机才能真正炸到想破坏的军事目标,同时也一定会误伤到很多无关的民用目标。在战争领域,就是因为这个原因,能够精确投放炸药的导弹被发明了出来,并且在过去二三十年的局部战争中被广泛应用。


在医药研发领域
我们能不能也精准制导?
根据王立铭教授的分享
可以把药物投送系统的发展分为三阶
一阶尝试:纳米药物
二阶尝试:抗体偶联药物
三阶尝试:病毒


一阶尝试:纳米药物

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在1995年,美国药监局就批准了第一个癌症纳米药物多喜(Doxil)。到如今纳米药物经历了20多年的发展。


这里要提到一个概念:EPR效应正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,简称EPR效应。


这里用白话解释就是:肿瘤内的血管是豆腐渣工程,正常血管里不会造成泄漏和滞留,但是把药物放在一两百纳米尺的微型颗粒里,药物就可以通过正常血管,在肿瘤附近的豆腐渣血管处发挥作用。


“纳米”这个词听起来特别高科技,但其实我们仍然停留在“炮弹”级别,原因是纳米药物投送系统的原理是被动的,有研究证明,纳米药物只有不到1%能被聚集到肿瘤附近。


二阶尝试:抗体偶联药物

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所谓“抗体偶联药物”,在这类药物内部由两个部分组成,一部分负责制导,一部分负责杀伤,两部分精炒的组成了“查杀”系统,物药投送也进入了“导弹时代。


在2013年,美国基因泰克公司的一个乳腺癌药物贺癌宁(Kadcyla)上市。这种药物是由两个部分拼接而成的。第一个部分类似炸药,是一种能够杀死癌细胞的化学物质。另一个部分类似导弹的制导系统,是负责精确投送药物的部分。

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在贺癌宁这个药物上,就带有一个抗体分子,它的形状有点像一把叉子,能够精确识别HER-2蛋白,和它紧紧结合在一起。所以在这个制导系统的引导下,贺癌宁就可以把杀死癌细胞的化学物质非常精确地主动投送到乳腺癌细胞上。


三阶尝试:病毒

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我们的粉丝在解读我们的小核酸研发管线的时候,经常会对“病毒”二字存疑,病毒怎么能够成为药物投送载体呢?听起来不高级还很危险的样子。


但是你不知道的是,绝大多数病毒,都有精确到极致的细胞识别能力。


比如说流感病毒,它就只会识别人体的呼吸道上皮细胞。而乙肝病毒,它就只会识别人体的肝脏细胞,对任何别的细胞都不感兴趣。


这种精确识别的背后原理实际上和刚才咱们讨论的抗体差不多:病毒也像抗体分子一样,能精确识别和结合特定细胞表面的特定蛋白质分子。


所以,病毒是天然存在的一种精确投送系统,其精确度可能超过了人类世界发明出来的所有人工系统。


除了精确之外,病毒颗粒还有一个巨大的优势,它的尺寸很大,直径可以有几百到几千纳米,内部有挺大的空间装东西。这也给人们提供了更多弹药的选择。


只要我们能更好地理解病毒和癌细胞的生物学特性,就一定有希望设计出终极的药物精确投放系统来,制造出投送系统中的“超级导弹”。


希望这篇药物投送系统的科普文章,能够带走你对病毒载体的困惑,更充分的理解我们的研发任务。